去势抵御性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌新况的终末时期，其重点带动重要因素为雄肾上腺素感觉（AR）4g的信号通道再重置。AR4g的信号抑止剂（如恩杂鲁胺）虽能短时间抑止CRPC新况，但抗药性率高，已变为临床检验制疗的内在问题。

2025年10月23日，东南专科大专/山大齐鲁/四川专科大专合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

深入分析成果

01.多个学分享设定ZDHHC2为最为关键的因素

蛋清组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能助CRPC神经元在恩杂鲁胺手术治疗后的杀灭

02.ZDHHC2的转录调空

根据ChIP-Atlas发掘FOXA1、AR等机会国家宏观国家宏观调控ZDHHC2，ChIP-seq显现FOXA1在ZDHHC2发动子的居于率重要增加，而AR无不同（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要降低了ZDHHC2的mRNA及蛋清级别（图2E-H），过表答FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融合TET2才国家宏观国家宏观调控ZDHHC2，且TET2做用不忽略其酶活（图2K-L）；且发掘FOXA1/CXXC5/TET2软型物根据增进ZDHHC2发动子区H3K27ac级别，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC体细胞中，ZDHHC2遗传基因的转录水准上浮

03.ZDHHC2顺利通过抑制性铁消亡有利于耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2组织体细胞膜蛋白酶组体现，铁阵亡重要的点推动要素ACSL4重要上浮（图3C），脂质组体现脂质代谢率错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1操作（ZDHHC2减弱剂）可重要加入CRPC组织体细胞膜的脂质过防氧化情况、MDA含锌量、脂质ROS，避免组织体细胞膜存活的长久（图3H-J）；ZDHHC2过表达爱可减小上述内容铁阵亡影响，达到线粒体型态（图3K-L）；铁阵亡减弱剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对敏感性CDX型号的抑瘤功效，证明文件铁阵亡是恩杂鲁胺的作用的重要的点介导影响。

图3 ZDHHC2能够抑制作用脂质过氮化合物物导出和铁死掉，推动恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2利用USP19带动ACSL4泛素-淀粉酶酶体光降解

ZDHHC2仅决定ACSL4核淀粉酶质质质平均含量（不决定mRNA），泛素-核淀粉酶质质质酶体限药物药制剂（MG132）可逆性转ACSL4溶解，而自噬限药物药制剂（Baf-A1）错误，证实其调节功能依靠泛素化溶解（图4A-C）；棕榈酰化核淀粉酶质质质组需求到4个泛素涉及到的核淀粉酶质质质，仅敲低USP19可下降ACSL4核淀粉酶质质质平均含量（不决定mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4就直接相互间功能（GSTpull-down/PLA查验），借助限制ACSL4的K48位泛素化减少其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌结构集成块体现 ACSL4与USP19核淀粉酶质质质平均含量正涉及到的，与ZDHHC2负涉及到的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19推动ACSL4的泛素-蛋清酶体化学降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会紧密紧密联系，紧密紧密联系空间区域为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验英文所证实信USP19都存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择显现，仅ZDHHC2敲除可为特殊减小USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达爱可明显增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及甲基化实验英文所证实信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化的水平为特殊减小（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的融入

ZDHHC2过表达方法可提高USP19与ACSL4的相护用处，TTZ1办理或ZDHHC2敲除则强化该用处（图6A-C）；USP19C152S基因变异体与ACSL4整合更强，可相关性强化铁消失、改善恩杂鲁胺的敏情绪化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁消失激活码，材料ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的互为角色，因而利用能够抑制铁死亡视频来使得抗药效性

07.ZDHHC2仰注射剂TTZ1的功效与设计安全性性

ZDHHC2敲除后，TTZ1就不再印象ACSL4能力、铁牺牲统计指标及恩杂鲁胺灵敏脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1灵敏脆弱/抗药体细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模型工具中，TTZ1可强势灰复ACSL4能力、启用铁牺牲、不可逆转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺综合施用不印象小鼠孕妇体重、肾肝性能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理后促进会CRPC細胞的存活的长久

好文章个人心得体会

本理论调查面对去势承受性靠前腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药方面，完成多个学进行分析察觉棕榈酰改变酶ZDHHC2是的关键驱动下载肿瘤细胞，导致恩杂鲁胺抗药；理论调查项目团队设计的ZDHHC2特情人阻止剂TTZ1可在CRPC肿瘤细胞系和患有源头异种胚胎移植（PDX）模型工具中倒转恩杂鲁胺抗药，灵魂存在ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是避免CRPC抗药的用于药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过表达爱，并控制铁死机理图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物可出具货品较全面、技木保障体系最成熟稳重的半胱氨酸淡化系货品，其中包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、硫化备份、分散巯基，积少成多了丰富性的工作经验丰富，机械助力一系新闻稿件展现。身为脂质产生检测工具领域的深耕细作者，拜谱动物营造了加强制度建设的脂质产生完成工作方案包函:MLT4500医学检验高通芯片骁龙量靶向疗法疗法疗法药物治疗脂质组、PLT5500沉水植物高通芯片骁龙量靶向疗法疗法疗法药物治疗脂质组、靶向疗法疗法疗法药物治疗脂质组（2500+）、短链皮下脂肪酸酸、分散皮下脂肪酸酸靶向疗法疗法疗法药物治疗产生组各类非靶向疗法疗法疗法药物治疗脂质组、欢迎图片资讯，合作共赢共研!

可以参考专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考虑学术论文有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）