心肌钎维化是众所小心肝急病异常疗效的重点缘由，当下缺失之间对于成钎维细胞核的特性手术治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，一方面揭露了心肌仟维化的新款发病率缘由，还看见好几回款已新批口服药物的新种类，为此瓶颈问题造成了击破性彻底解决情况报告。

探讨报告

01、目标靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中特喜欢的人偏高

研究通过S-亚硝基化遮盖蛋白质含量质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌癌细胞中未测量到，当上管理处实验的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，否认NO是修饰语语种类。这类知道再次明确责任SNO-PKM2是心肌植物纤维化的特男人修饰语语蛋白酶，为制度学习固定核心思想靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏，十分重要钎维化步骤中增加

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是关键性功能表位点

借助液质色谱-串并联质谱解析，精淮检验PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制关键因素位点。效果印证屏幕上显示，沉寂内源性PKM2后，借助形容Cys49/326S双变异体（MUT）可全部中医AngII促进的SNO-PKM2身高，并缓和CFs激发圆形标志物α-SMA形容，且不影向基线情况下下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03能力反应

SNO-PKM2仰制PKM2可溶性驱动器CFs重置

设备构造了解屏幕上显示Cys49和Cys326属于PKM2催化反应设备构造域，体现后可以直接调低PKM2酶活力酶，影响其高活力酶四聚体设备构造（双突然变化体可治愈）。效果上，SNO-PKM2根据仰制PKM2，吸引糖酵解受限、磷酸戊糖前提条件重置的产生重程序编程，一并产生线粒体耗氧率调低、ROS增高、膜电势丟了，结果英文着力推进CFs增值及向肌成弹性纤维神经元变化。心衰患有心肌组织开展中PK酶活力酶显著性不高于供体，效验了这一个效果该变。

图3 SNO-PKM2力促心肌成合成食物纤维体肿瘤细胞向肌成合成食物纤维体肿瘤细胞差异性

04、原子核管理机制

GSN依赖性路径驱动安装线粒体神经太过紧绷裂开

能够 免疫抗体共凝固根据质谱解析，挑选出与PKM2相护反应的凝溶胶核球蛋白（GSN）为关键上游原子核。工作声明，AngII激发后，PKM2与GSN根据减低，GSN与动力机有关系核球蛋白1（DRP1）根据加强。管理机制上，SNO-PKM2能够 减少PKM2四聚化，保持GSN，加快DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转化，出现线粒体过激裂变，最后缴活CFs。敲低GSN或控制CaMKII可阻隔该过程中 ，可逆人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质忽略性方案介导DRP1的线粒体转位

5、肚子里效验

PKM2敲除减少纤维材料化，变动体可营救

整合CFs特男人PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手剖宫产后看见：cKO小鼠心理内缩/舒张作用严重破坏（EF、FS减低，E/E’增高），心肌肥大、胶原火成岩有效增高，声明CFs中PKM2缺位增重植物纤维化。向cKO小鼠转染SNO驱散型PKM2双变异体后，出现方面的问题表型均有效反转，而转染也是型PKM2没有这样的效用，同一时间心肌组建中SNO-PKM2水准、线粒体分化限度回到正常人。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠发现灵魂肥大和灵魂氯纶化

06、中药治疗成长性

mitapivat使用量根据性消除钎维化

身体之外试验屏幕上显示，mitapivat含量依赖感性偏高PKM2渗透性，削减人造玻纤化因素物把你想表达出来；体内的试验中，TAC小鼠争取mitapivat（10/50mg/kg，月度几次）后，肝脏的功能、心肌肥大及人造玻纤化均可观促进（P<0.0001），高含量可以让EF、FS取决于一切正常技术。然而，mitapivat集于一身和预防（TAC后可以给药）和制疗（TAC后2周给药）效应，且无特别肝肺肾副效应。

图6 mitapivat预办理降低了TAC促进的心肌玻纤化和脑力哀竭

优秀文章总结

本研发时需探求“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分裂主义主义-心肌钎维化”的全部体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌淡化，能够限制其活力与四聚化、电磁波辐射GSN双方角色，推动DRP1介导的线粒体过渡分裂主义主义，决定系统缴活CFs。PKM2系统缴活剂（通常是mitapivat）可阻挡某病理信号通路，有效的减缓钎维化。mitapivat已适用临床治療试验适用，很安全可靠性明晰，极可能尽快力促至心肌钎维化临床治療试验研发，为这一个缺失靶点治療的问题作为新攻略 。

拜谱个人心得体会

该设计再次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1径路驱动安装线粒体频繁裂变，最终能够解锁心肌成合成植物纤维素体细胞诱发心肌合成植物纤维素化；FDA新批抗癫痫药物mitapivat可能够 解锁PKM2恰恰能阻隔该径路，为心肌合成植物纤维素化具备新诊治营销策略。

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关联性学术论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.