肉瘤放放放疗化疗反抗是临床研究肉瘤治療方法的一繁杂关键问题，而DNA断裂初次回复的发现异常修改密码，恰好是肉瘤组织细胞撤出放放放疗化疗杀伤力、出现治療方法损坏的基本现象。算作宏观房产调控淀粉酶工作的至关重要翻泽后掩盖，棕榈酰化在DNA断裂初次回复中的详细宏观房产调控机制化，此之前经常未被可以系统阐述。

近斯，深圳师范大学其他癌肿专科医院徐波管理团队在Oncogene刊物上展现了名为“ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of KAP1/TRIM28 promotes DNA damage repair”的研发原创文章。首个解读出ATM-ZDHHC20-KAP1轴监测DNA板材损害回话的原子机理，表明ZDHHC20可棕榈酰化表达KAP1的C232位点，ATM顺利通过磷碱化ZDHHC20的S339位点促活其酶化学活化。为良性肿瘤放放疗化疗增敏找回了奔驰e敞篷潜在的靶点。拜谱生物工程为该研发出示了棕榈酰化表达淀粉酶质组学技术工艺保障。

研发結果

1、ZDHHC20加入DNA断裂反应迟钝（DDR）

为体现了DNA伤到不起功能（DDR）中棕榈酰化的干预体系，对23种ZDHHC蛋白酶实施了敲除/过表答（图1A），CCK-8、集落构成、WB在线检测等工作证明格式ZDHHC20在DDR中的功能很大（图1B-1I）。抗体荧光工作体现 ，双链破裂标志图片物γH2AX热点量特殊增多（图1J-1K），情况说明未修整能力双链破裂量特殊更多的，DNA伤到修整能力流程廷迟。这类效果呈现，ZDHHC20应该在DNA伤到回话中更好地发挥暗藏的干预功能。

图1 ZDHHC20是首要通过DDR的首要棕榈酰移转酶之首

2、ZDHHC20调空对射线的过敏性和DNA伤害维修

关键在于判定ZDHHC20的功能机制化，建设Zdhhc20敲除鼠绘图，齐头并进行全身上下IR补救，会看见敲除鼠的杀灭耗时有效远低于普通 鼠（图2A-2C）。侧量对IR神经敏锐的结肠上皮，会看见敲除鼠的结肠隐窝显眼延长时间（图2D）。离体建设ZDHHC20敲除血受损上皮细胞膜系（HeLa和U2OS），会看见其杀灭率有效降（图2E-2F）。裸鼠异种迁移绘图展示，在IR补救下，ZDHHC20敲除的HeLa血受损上皮细胞膜种植传送速度有效降（图2G-2H），良性肿瘤单重有效缩减（图2I），γH2AX加入（图2J-2L），彗星尾有效延长时间（图2M-2N）。合理利用EJ5和DR的U2OS血受损上皮细胞膜系，会看见敲低ZDHHC20会有效弱化这有两种血受损上皮细胞膜系的牙齿消除意识，发现ZDHHC20或者根据抑止NHEJ和HR后果DNA牙齿消除（图2O）。因而情况说明，抑止ZDHHC20的表明可在离体和身体内部加强放射学神经敏锐性，同时抑止DNA直接损伤的牙齿消除。

图2 ZDHHC20宏观调控对放射性的强烈性和DNA神经损伤修理

3、ZDHHC20增进染色的质转变系数KAP1的棕榈酰化

为了确定ZDHHC20的下游靶蛋白，对WT和ZDHHC20敲除的HeLa细胞进行棕榈酰化装饰蛋白酶组检测，结合Co-IP分析，确定6种可能受ZDHHC20调控的下游靶蛋白。通过文献调研和Co-IP证实，ZDHHC20与上色质重新塑造系数KAP1存在互作，且会因离子辐射（IR）而增强（图3B-3F）。免疫荧光显示，ZDHHC20蛋白与KAP1在细胞核中共定位（图3G）。

棕榈酰化核营养素组取决于，ZDHHC20敲除后KAP1的棕榈酰化横向明显缩减（图3H）。ABE有相近的然而，KAP1可情况棕榈酰化且给予IR的进十步引诱（图3I），ZDHHC20敲除后KAP1的棕榈酰化横向缩减（图3J）。位点介绍现示，KAP1的232位半胱氨酸可情况棕榈酰化（图3K），点突变性之后发现其棕榈酰化横向明显缩减（图3L）。

图3 ZDHHC20推动KAP1的棕榈酰化

4、ZDHHC20对DDR中KAP1的功能性至关极为重要

为原先科研后果，预测未来棕榈酰化也许会引响磷碱化KAP1与固色质的构建。肿瘤人体神经元分类转移实验操作证明信，ZDHHC20敲除和C232S点甲基化率肿瘤人体神经元中的p-KAP1在固色质上的地位减轻（图4A-4B）。要想进步确认引响KAP1与固色质的构建，根据ChIP-qPCR看到，C232S点甲基化率肿瘤人体神经元中KAP1在靶dna进行子的生物富集明显减轻（图4C-4D）。敲除和点甲基化率都明显压制IR促进的固色质变松象征物Sat2和α-sat的抒发（图4E-4H），固色质可及性大大缩短（图4I-4J）。ATAC-seq研究分析认为，DDR期内C232S点甲基化率肿瘤人体神经元的開放固色质行政区域明显减轻（图4K）。因此认为，ZDHHC20介导的KAP2棕榈酰化对其固色质打造技能至关关键 凡此种种，ZDHHC20敲除受损细胞中DNA挫伤修复系统淀粉酶BRCA1和53BP1向DNA挫伤位点的募集为显著减小（图4L-4M），在刺绣质上的标记减小（图4N）。由此可见证明，ZDHHC20相对于KAP1在DNA挫伤发生反应（DDR）中的影响就是不可或缺的。

图4 ZDHHC20的缺位减弱了KAP1在DDR中的调节管控能力

5、ZDHHC20介导的KAP1 C232位的棕榈酰化是DNA损害修护所有必须的

相对来说较正常人血细胞核膜系，C232S点变动血细胞核膜系的DNA板材损害修补手机工作能力素质相关系数减低（图5A-5E）。同样敲除ZDHHC20则可解决两队血细胞核膜系在DNA修补手机工作能力素质上的异同（图5F-5H）。不仅， C232S点变动血细胞核膜系特征出越高的放射性物质敏锐性（图5I）。裸鼠异种调控模式化显视，C232S点变动的肿癌出现网络速度相关系数减慢，肿癌体重强烈减小（图5J-5L）。

图5 KAP1 C232S以至于良性肿瘤癌细胞的DNA影响修复工具缺欠

6、ZDHHC20介导的KAP1棕榈酰化依靠于ATM

有研发验证ZDHHC20是激酶ATM的磷硝化效果底物，且339位的丝氨酸可能性是被ATM磷硝化效果的位点，须要加强组织领导骤研究性学习ATM对ZDHHC20介导的棕榈酰化的管控效果。率先，能够 Co-IP验证ZDHHC20可与ATM结合实际（图6A-6C），磷硝化效果特情人抗原查重验证ZDHHC20会存在磷硝化效果，且IR补救后，磷硝化效果能力重要增加（图6D）。 点转变ZDHHC20 S339A，挖掘其磷酸性反应含量相关系数性降（图6E），且仰制其与KAP1的互作（图6K），避免KAP1的棕榈酰化（图6M）。敲低ATM或使用Ku55933仰制ATM吸附性，都能相关系数性仰制ZDHHC20的磷酸性反应（图6F-6G），并避免其与KAP1的互作（图6I-J），仰制KAP1的棕榈酰化（图6L），p-KAP1与固色质的配合相关系数性避免（图6N）。ATM可活性朋友地辨别ZDHHC20的SQ基序，该基序在很多个种类中具备着超级进化盲瘘性（图6H）。从讲解，DDR步骤中ZDHHC20介导的KAP1棕榈酰化依赖感于ATM。

图6 ZDHHC20介导的KAP1棕榈酰化信任于ATM

7、ZDHHC20在S339位点的磷硝化作用是DNA破损维修所也要的

要进一个步骤询问ZDHHC20的 S339位点的磷酸性反应在DDR中的反应，将连有flag的WT和点甲基化S339A ZDHHC20回补到ZDHHC20敲除的HeLa组织人体癌肿瘤细胞核中（图7A），出现 了点甲基化组织人体癌肿瘤细胞核的DNA伤到清理业务能力显著性有效降低（图7B-7F）。将点甲基化S339A ZDHHC20回补到U2OS的几种组织人体癌肿瘤细胞核系，出现 了点甲基化组织人体癌肿瘤细胞核的非同源末段连入（NHEJ）和同源从组（HR）的清理亲水性均有效降低（图7G-7H）。除外，点甲基化组织人体癌肿瘤细胞核对放射性的的敏物质性增添（图7I）。因此表述，S339位点的ZDHHC20磷酸性反应在DDR中起着首要反应。

图7 ZDHHC20 S339A变异抑制作用DNA受伤复原并增高肺部肿瘤細胞的射线刺激性性

文章内容个人总结

本深入分析采用神经细胞實驗、表观遗传敲除小鼠及异种移殖瘤三维模型，融入棕榈酰化淡化淀粉酶质组学等系统否认，ZDHHC20 是调节管控 DNA 直接破损回应的重点棕榈酰基迁移酶。就中中上游机理在于，KAP1是ZDHHC20的调节管控底物，在其 C232 位点去棕榈酰化淡化，并减弱磷过酸 KAP1 与刺绣质的融入。中上游调节管控信息蜡烛燃烧实验挖掘，DNA直接破损诱发ATM激酶在ZDHHC20的S339位点发生的磷过酸淡化，该淡化能加强 KAP1 的棕榈酰化级别（图8）。

图8 使用工作机制图

拜谱个人心得体会

棕榈酰化是至关重要的脂质化修饰语样式，应该再次发生在半胱氨酸残基上。棕榈酰化绘制最猛要的用途是促进可现行蛋白酶酶与膜的亲和性，进而改善蛋白酶酶质的固定与用途。

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考生文章 Liu Z, Wang H, Han Y, Chen Y, Wang Y, Zhang S, Mo Y, Wang C, Xiao M, Xu B. ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of KAP1/TRIM28 promotes DNA damage repair. Oncogene. 2025 Dec;44(46):4533-4548. doi: 10.1038/s41388-025-03604-9. Epub 2025 Oct 18.